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张建教授团队发现慢性HBV感染引发树突状细胞功能障碍的新机制

作者:赵华俊发布日期:2022年11月13日 20:59:44点击数:

近日,草莓无线观看网站张建教授团队在慢性HBV感染诱导免疫耐受的免疫学机制及免疫治疗策略领域取得新进展,在Nature旗下权威杂志Cellular & Molecular Immunology(中科院一区,TOP)在线发表了题为”Cholesterol Accumulation on Dendritic Cells Reverses Chronic Hepatitis B Virus Infection-induced Dysfunction”的研究成果,揭示了慢性HBV感染导致DC功能障碍的机制并应Nature邀请做Blog专栏推广。草莓无线观看网站博士后、国家“博新计划”获选者赵华俊为文章第一作者,张建教授为独立通讯作者,山东大学为第一作者单位和唯一通讯作者单位。

慢性乙型肝炎病毒(CHB)感染是一个重大的公共卫生问题,是肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌的重要风险因素。CHB难以治愈,主要是因为CHB患者的肝脏中形成了免疫抑制微环境,其中调节性T细胞(Tregs)和髓系来源抑制性细胞(MDSCs)的比例升高,且伴随着抗原呈递细胞-树突状细胞(DC)的功能失调,最终导致HBV特异性T细胞的耗竭。树突状细胞(DC)作为专职的抗原递呈细胞,是先天免疫和适应性免疫应答间的桥梁。然而,目前对CHB患者中DC免疫功能障碍的发生机制尚未完全阐述,无法实现对肝脏免疫耐受和耗竭的精准干预。

胆固醇作为一种不可或缺的脂质分子,在多种生物过程中起着重要作用,包括脂筏的形成、主要的组织相容性复合物(MHC)分子、T细胞受体(TCRs)、B细胞受体(BCRs)和Toll样受体的构成。脂筏作为富含胆固醇的微结构域,在信号转导以及调控免疫细胞表型和功能方面起着至关重要的作用。在本篇论文中,作者基于临床样本和CHB小鼠模型,发现CHB感染可以降低DC的胆固醇水平导致脂筏形成障碍,并系统阐述了DC胆固醇水平与DC成熟和抗原递呈功能呈正相关的关系,证明长期负载的HBsAg是导致CHB患者DC上游离胆固醇降低和脂筏形成障碍的主要原因。另外,使用亲脂性他汀药物可以恢复DC胆固醇的水平和脂筏形成,逆转其抗原递呈功能,促进多功能性的HBV特异性CD11ahiCD8αlo细胞的产生,诱导机体产生由HBsAg到抗HBs的血清学转换以及针对HBV的长期免疫记忆。该研究从代谢重编程的角度阐述了CHB感染通过诱导DC代谢异常导致T细胞免疫耗竭的新机制,并提示恢复DC胆固醇水平可作为增强临床CHB治疗效果的策略,为临床治疗CHB提供了新思路和理论实验依据。

张建教授团队围绕免疫系统疾病机理及其治疗开展研究工作,内容涵盖慢性HBV感染及相关肿瘤发生的免疫学机制、新型免疫治疗分子靶点的发现等,并致力于相关免疫治疗技术及其产品的开发,相关成果发表于Gut(2019)、Cellular & Molecular Immunology(2022, 2017a, 2017b)、Signal Transduction and Targeted Therapy(2022)、Emerging Microbes & Infections(2022)、Cancer Letters(2022)等国际权威杂志上,并申请或授权多项专利。其中,乙肝治疗性疫苗研究成果被国际肝病网评价为“中国学者迈出乙肝治疗性疫苗一大步”,赵华俊获全国博士后创新创业大赛优胜奖、中国•山东(青岛)博士后创新创业大赛优胜奖、全国新医药技术创新博士后学术论坛创新论文奖等。研究工作获得了国家重点研发计划重点专项(2021YFC2300603)、国家博士后创新人才支持计划(BX20190192)、国家自然科学基金青年项目(82001687)、中国博士后科学基金面上项目(2020M672064)等项目资助。

论文链接:https://www.nature.com/articles/s41423-022-00939-1